Finanziamento

National Institute for Health Research, programma Health Technology Assessment.

Introduzione

L’autolesionismo negli adolescenti è un problema di salute pubblica mondiale: il 10% della popolazione adolescente riferisce atti autolesivi nell’ultimo anno¹ e il suicidio è la seconda causa di morte più frequente nella fascia di età 10–24 anni, dopo gli incidenti stradali.² L’autolesionismo in adolescenza ha conseguenze gravi: chi si autolesiona ha un rischio di morte per qualsiasi causa quattro volte maggiore e un rischio di suicidio dieci volte maggiore rispetto alla popolazione generale,2, 3, 4 il che indica un carico potenzialmente evitabile ed elevato di anni di vita persi e di sofferenza per famiglie e coetanei. Secondo un recente ampio studio multicentrico condotto in Inghilterra, una ripetizione non fatale si verifica nel 18% delle persone che si autolesionano.⁵

Non è stato individuato un singolo intervento efficace.⁶ Una recente revisione sistematica con meta-analisi di 19 studi controllati randomizzati, con 2176 partecipanti, ha rilevato un piccolo effetto complessivo di tre interventi specifici (terapia dialettico-comportamentale, terapia basata sulla mentalizzazione e terapia cognitivo-comportamentale) sulla ripetizione dell’autolesionismo.⁷ Gli studi con un forte coinvolgimento della famiglia e una dose di trattamento consistente hanno mostrato riduzioni significative degli episodi di autolesionismo.7, 8, 9 Un recente ampio studio di coorte appaiato, retrospettivo e basato su registri (n=5678) ha mostrato un rischio di autolesionismo a lungo termine più basso nelle persone che ricevevano trattamenti psicosociali rispetto a quelle che non li ricevevano, ma il numero di persone da trattare era elevato.¹⁰

I fattori familiari (interazione genitore–figlio, sostegno percepito, emotività espressa, esperienza di abusi, conflitto genitoriale e salute mentale dei genitori) sono importanti fattori di rischio associati all’autolesionismo in bambini e adolescenti.¹¹ La terapia familiare mira ad attingere ai punti di forza e alle risorse già presenti nella persona minore e nella sua famiglia e a mobilitarli, ed è quindi un intervento potenziale logico dopo un atto autolesivo.¹²

Prove disponibili prima di questo studio

Abbiamo consultato le banche dati elettroniche Embase, MEDLINE, PsycINFO e Cochrane Database of Systematic Reviews alla ricerca di studi controllati randomizzati su interventi rivolti all’autolesionismo in persone di età inferiore a 18 anni, il cui esito primario fosse la riduzione dell’autolesionismo. Abbiamo incluso studi pubblicati fino al 31 marzo 2007, in qualsiasi lingua. Data la varietà della nomenclatura usata nella ricerca sull’autolesionismo, la nostra ricerca ha utilizzato diverse parole chiave relative all’autolesionismo e ai comportamenti associati, come segue: «self-harm» OR «deliberate self-harm» OR «suicide» OR «attempted suicide» OR «overdose» OR «suicidal behaviour» OR «drug overdose» OR «self-poisoning» OR «self-injurious behaviour» OR «self-injury» OR, «non-suicidal self-injury» OR «self-destructive behaviour» OR «self-inflicted wounds» OR «self-mutilation» OR «suicidal ideation». Abbiamo esaminato gli abstract per recuperare gli articoli integrali da valutare ai fini dell’idoneità e abbiamo controllato le bibliografie degli studi e delle revisioni pertinenti per individuare ulteriori riferimenti.

Abbiamo individuato uno studio su un cartoncino che consentiva la riammissione in ospedale, che non ha rilevato alcun effetto, e uno studio sulla terapia di gruppo per adolescenti, ma nessun altro studio su giovani (di 18 anni o meno) con un esito primario di riduzione della ripetizione dell’autolesionismo (una successiva replicazione dello studio sulla terapia di gruppo non ha riscontrato un effetto positivo della terapia di gruppo). Abbiamo individuato due studi di interventi familiari legati all’autolesionismo: uno studio su persone con depressione che riportava l’ideazione suicidaria come esito secondario, e uno studio su un intervento domiciliare volto a migliorare la comunicazione familiare, dimensionato per rilevare differenze tra gruppi nell’ideazione suicidaria e non nella ripetizione dell’autolesionismo.

Valore aggiunto dello studio

Non abbiamo trovato prove che, per adolescenti con invio ai servizi di salute mentale dell’infanzia e dell’adolescenza (CAMHS) per autolesionismo e almeno un atto autolesivo precedente, la terapia familiare sistemica manualizzata dello studio offrisse alcun beneficio rispetto al trattamento abituale nel ridurre i successivi ricoveri ospedalieri per autolesionismo. L’interpretazione degli esiti economico-sanitari e secondari è stata limitata da una perdita significativa al follow-up, ma i nostri dati suggeriscono possibili miglioramenti significativi in esiti clinici secondari, come l’entità dei problemi emotivi e comportamentali, e la possibilità di un buon rapporto costo-efficacia se si considerano congiuntamente i benefici per il caregiver e per la persona giovane.

Interpretazione

Per adolescenti con invio ai CAMHS dopo un atto autolesivo e almeno un atto autolesivo precedente, la terapia familiare SHIFT non ha offerto alcun beneficio rispetto al trattamento abituale nel ridurre i successivi accessi in ospedale per autolesionismo. Le persone giovani che si autolesionano costituiscono un gruppo vario ed eterogeneo, e l’autolesionismo è probabilmente la via finale comune di un’ampia gamma di problemi. Sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare un approccio più personalizzato e per individuare quali interventi siano più utili e per quali giovani.

Questo studio, denominato Self-Harm Intervention: Family Therapy (SHIFT), riguarda una nuova forma di intervento di terapia familiare per l’autolesionismo. È stato condotto in risposta a un bando del programma Health Technology Assessment del National Institute for Health Research per uno studio sull’efficacia clinica e sul rapporto costo-efficacia della terapia familiare per adolescenti che si autolesionano (HTA 07/33). Il nostro obiettivo era valutare l’efficacia della terapia familiare rispetto al trattamento abituale nel ridurre la ripetizione dell’autolesionismo in giovani.

Metodi

Disegno dello studio e partecipanti

Si tratta di uno studio controllato pragmatico, multicentrico, con randomizzazione individuale, che confronta la terapia familiare con il trattamento abituale, condotto in 40 servizi di salute mentale dell’infanzia e dell’adolescenza (CAMHS) del National Health Service (NHS) britannico, appartenenti a 15 NHS trust del Regno Unito, nella Greater Manchester, a Londra e nello Yorkshire. Lo studio è stato approvato dal National Research Ethics Service dell’NHS nell’aprile 2009 (09/H1307/20) e il protocollo è pubblicato online.¹³

Erano idonei adolescenti di 11–17 anni che vivevano con un caregiver principale (disposto a partecipare) e che si erano autolesionati almeno due volte prima di essere inviati ai CAMHS per autolesionismo (episodio indice). Se l’atto autolesivo era stato causato da alcol o droghe ricreative, la persona giovane doveva aver dichiarato di voler autolesionarsi attraverso l’uso di queste sostanze. In linea con la prassi britannica, europea e australiana,² abbiamo definito l’autolesionismo come qualsiasi forma di autoavvelenamento o autolesione intenzionale non fatale (per esempio tagliarsi, assumere farmaci in eccesso, impiccarsi, autostrangolarsi, gettarsi da un’altezza o lanciarsi nel traffico), indipendentemente dall’intento suicidario; ciò comprende le definizioni statunitensi di autolesionismo non suicidario e di comportamento suicidario. I criteri di esclusione erano: grave rischio di suicidio, un’indagine in corso per la tutela di minori all’interno della famiglia, gravidanza al momento dell’ingresso nello studio, trattamento abituale presso uno specifico servizio specialistico all’interno dei CAMHS, residenza in un affido familiare a breve termine, disabilità intellettive da moderate a gravi, partecipazione a un altro studio nei 6 mesi precedenti l’ingresso in questo studio, partecipazione allo studio di un fratello o di una sorella o trattamento con terapia familiare all’interno dei CAMHS, e una padronanza della lingua inglese insufficiente, da parte della persona giovane o del caregiver, per compilare i questionari dello studio (appendice). Tutte le persone assistite e i caregiver hanno fornito il consenso informato scritto a partecipare allo studio.

Randomizzazione e cecità

Le persone partecipanti sono state assegnate in modo casuale e sequenziale alla terapia familiare o al trattamento abituale (1:1) tramite un programma di minimizzazione generato al computer che incorporava un elemento casuale. I fattori di stratificazione erano: centro (équipe CAMHS); sesso; età (11–14 anni o 15–17 anni); situazione abitativa (con genitori o tutori vs affido familiare a lungo termine); episodi precedenti di autolesionismo (due vs almeno tre); e tipo di episodio indice (autoavvelenamento, autolesione o combinazione dei due). Il personale di terapia familiare che lavorava in più CAMHS (15 CAMHS a Manchester, due a Londra e quattro nello Yorkshire) è stato assegnato in modo casuale alle persone partecipanti del gruppo di terapia familiare. Partecipanti e personale terapeutico conoscevano l’assegnazione al trattamento, mentre il gruppo di ricerca operava in cieco, per consentire un follow-up privo di distorsioni.

Procedure

L’ente finanziatore della ricerca ha commissionato l’analisi di un intervento di terapia familiare per l’autolesionismo in persone di 11–17 anni. Le motivazioni di questa scelta sono fornite altrove11, 12, 13 e in appendice. Le persone giovani sono state sottoposte a screening dal personale clinico dei CAMHS dopo l’episodio autolesivo indice. Chi soddisfaceva i criteri e acconsentiva a essere contattato dal gruppo di ricerca riceveva a domicilio la visita di un membro del gruppo di ricerca, che illustrava lo studio, raccoglieva il consenso scritto alla partecipazione ed effettuava le valutazioni iniziali.

L’intervento di terapia familiare¹⁴ si basava su una versione modificata di un manuale esistente,¹⁵ che lasciava la flessibilità necessaria per condurre un intervento complesso da parte di terapeute e terapeuti familiari esperti e qualificati, in grado di formulare giudizi clinici raffinati.¹⁶ Il personale di terapia familiare di SHIFT ha ricevuto una formazione iniziale e continua e una supervisione di gruppo mensile di 2 ore con una figura senior di supervisione dello studio (PB, IE o Charlotte Burke [Tavistock and Portman NHS Foundation Trust]).

Le sedute di terapia familiare duravano circa 1,25 ore e si svolgevano nell’arco di 6 mesi, a intervalli all’incirca mensili, più ravvicinati all’inizio. Un intervento di sei-otto sedute è stato scelto dopo che le discussioni con i servizi clinici avevano indicato che questo sarebbe stato il numero massimo di sedute erogabili con le risorse abituali. Queste discussioni, insieme ai dati di audit nazionali,¹⁷ indicavano che la durata tipica di un intervento nei servizi CAMH del Regno Unito era di cinque-otto sedute. L’aderenza del personale terapeutico alla terapia familiare è stata garantita dalla formazione, dall’uso del manuale e da una supervisione regolare esterna e tra pari. La terapia familiare è stata monitorata per assicurare che il numero e la cadenza delle sedute fossero quelli previsti. Con il consenso delle persone interessate, le sedute sono state videoregistrate per facilitare la supervisione. Un campione casuale di videoregistrazioni (almeno due per terapeuta) è stato valutato in modo indipendente da persone valutatrici formate e con esperienza clinica, per misurare l’aderenza agli elementi centrali della terapia familiare manualizzata, mediante una scala di valutazione strutturata¹⁸ (punteggi da 0 a 5 per l’aderenza e da 0 a 6 per la competenza; punteggi più alti indicano maggiore aderenza o competenza).

Il trattamento abituale è stato offerto alle persone giovani dalle équipe CAMHS locali, senza restrizioni. Ci aspettavamo che il trattamento abituale fosse eterogeneo e comprendesse un lavoro individuale o orientato alla famiglia, o entrambi, svolto da figure professionali di diverso orientamento teorico. Il personale clinico che seguiva le famiglie in entrambi i gruppi poteva inviare le persone assistite a ulteriori valutazioni e trattamenti specialistici, se necessario. Ulteriori informazioni sugli interventi terapeutici sono riportate in appendice.

I questionari su ideazione suicidaria, qualità della vita, depressione, salute mentale, funzionamento familiare, autolesionismo, tratti emotivi, economia sanitaria e coinvolgimento nella terapia sono stati somministrati all’inizio dello studio e a 3, 6, 12 e 18 mesi dall’assegnazione casuale al gruppo, oppure in diverse combinazioni di questi momenti (tabella 1). I questionari sono stati compilati dalla persona giovane, dal caregiver o da entrambi. Un questionario è stato compilato anche da chi conduceva la terapia.

Tutti i dati sul trattamento raccolti dopo la randomizzazione sono stati forniti dal personale clinico dei CAMHS che seguiva i casi, dal personale di terapia familiare, dal personale addetto agli studi clinici delle reti di ricerca locali e dal gruppo di ricerca, una volta completato il follow-up delle persone partecipanti e quando la cecità non era più necessaria.

I dati sugli accessi in ospedale sono stati ottenuti dai dataset delle hospital episode statistics relativi al pronto soccorso e ai ricoveri, forniti da NHS Digital. Questi dati sono stati integrati da ricerche mirate nelle cartelle ospedaliere, effettuate dal gruppo di ricerca in cieco secondo le necessità per tutta la durata dello studio.¹⁹

Esiti

L’esito primario era la ripetizione dell’autolesionismo con conseguente accesso in ospedale nei 18 mesi successivi all’assegnazione al gruppo.

Gli esiti secondari (a 12 e 18 mesi, salvo diversa indicazione) erano: ripetizione dell’autolesionismo con conseguente accesso in ospedale nei 12 mesi successivi all’assegnazione al gruppo; costo per episodio di autolesionismo evitato grazie alla terapia familiare (analisi economico-sanitaria); caratteristiche (momento, numero, gravità e pericolosità del metodo usato) di tutti gli ulteriori episodi di autolesionismo (quelli con accesso in ospedale e tutti quelli autoriferiti); ideazione suicidaria; qualità della vita; depressione; salute mentale complessiva e difficoltà emotive e comportamentali; disperazione; funzionamento familiare; individuazione delle variabili moderatrici e mediatrici dell’aderenza, del coinvolgimento e del beneficio tratto dal trattamento; alleanza terapeutica nella terapia familiare; e aderenza del personale terapeutico al manuale di terapia familiare.

Gli eventi avversi non gravi sono stati definiti come accessi al pronto soccorso e ai centri per traumi minori o ad accesso diretto, e nuovi invii ai CAMHS, poiché ci si aspettava che questi eventi si verificassero nella popolazione studiata. Gli eventi avversi gravi sono stati definiti come decessi e ricoveri ospedalieri. I dati sugli eventi avversi sono stati ottenuti tramite la raccolta, da parte del gruppo di ricerca, di dati presso i CAMHS e gli Acute Trust, e tramite le hospital episode statistics di NHS Digital.

Analisi statistica

Abbiamo calcolato che erano necessari 832 partecipanti (con 172 eventi in totale) per ottenere una potenza del 90% a un livello di significatività del 5% nel rilevare la riduzione minima rilevante dei ricoveri ospedalieri a 18 mesi per ripetizione dell’autolesionismo — una riduzione assoluta del rischio del 10%, dal 29% nel gruppo di trattamento abituale²⁰ al 19% nel gruppo di terapia familiare — mediante un test log-rank, con un hazard ratio costante di 1·64 e ipotizzando una perdita al follow-up a 18 mesi pari o inferiore al 10%.

Le analisi descritte in un piano di analisi statistica prespecificato, approvato da comitati di supervisione indipendenti, sono state condotte sulla popolazione intention-to-treat. Tutti i test statistici hanno usato livelli di significatività bilaterali del 5% e sono stati eseguiti con SAS, versione 9.4. Un’analisi ad interim formale dell’endpoint primario, dopo 86 eventi, è stata esaminata dal Data Monitoring and Ethics Committee, che ha raccomandato di reclutare il campione completo.

Abbiamo analizzato l’esito primario con il modello dei rischi proporzionali di Cox, tenendo conto delle covariate (fattori di minimizzazione [sesso, età, situazione abitativa, due vs tre episodi precedenti di autolesionismo e tipo di episodio indice] e NHS trust) per verificare differenze nel numero di accessi in ospedale e nei tempi all’accesso. Le curve di Kaplan–Meier sono state usate per mostrare il tempo fino all’autolesione in ciascun gruppo. Le persone partecipanti senza evento sono state censurate all’ultimo momento in cui risultavano libere da eventi. Abbiamo condotto un’analisi di sensibilità per esaminare l’effetto del clustering (per terapeuta e per NHS trust) mediante modelli di sopravvivenza multilivello a fragilità (frailty),²¹ e l’impatto degli accessi in ospedale non classificati (non si sapeva se fossero dovuti o meno ad autolesionismo).

Abbiamo analizzato gli esiti secondari, compresa l’analisi degli eventi ricorrenti, sulla base del metodo di Andersen-Gill²² per analizzare tutti gli accessi in ospedale dovuti ad autolesionismo. Modelli per misure ripetute (covariance pattern), aggiustati per il punteggio iniziale e per le covariate, hanno stimato le differenze di trattamento nelle risposte ai questionari. Le variabili moderatrici (appendice) sono state valutate tramite effetti di interazione nell’analisi dell’endpoint primario, e si riportano quelle che raggiungono il livello di significatività del 5%. Abbiamo condotto un’analisi esplorativa del complier average causal effect, mediante regressione probit con variabile strumentale, per modellizzare l’effetto causale della terapia familiare (indipendentemente dall’assegnazione iniziale al gruppo di trattamento) sull’esito primario. Ulteriori metodi e risultati dell’analisi dei mediatori sono descritti in appendice.

Le persone partecipanti con dati mancanti per gli esiti tempo-all’evento (accesso in ospedale dovuto ad autolesionismo e analisi primarie, degli eventi ricorrenti e dei moderatori) sono state censurate all’inizio dello studio. L’imputazione multipla, nell’ipotesi che i dati fossero mancanti in modo casuale (missing at random), è stata usata per tenere conto dei dati mancanti nei questionari;²³ l’analisi dei casi completi ha costituito un’analisi di sensibilità.

Una valutazione economico-sanitaria interna allo studio ha confrontato esiti e costi nei 18 mesi di follow-up, usando i dati dello studio, con gli anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) e con gli accessi in ospedale per episodio di autolesionismo evitato grazie alla terapia familiare. Le risposte al questionario EQ-5D-3L autocompilato dagli adolescenti per misurare lo stato di salute generale hanno prodotto un profilo di salute di cinque cifre,²⁴ convertito in utilità mediante i valori tariffari standard del Regno Unito²⁵ e moltiplicato per il tempo trascorso in ciascuno stato per ottenere i QALY. La scelta dell’EQ-5D-3L è stata guidata da uno studio pilota.²⁶ I costi si basavano sulle risorse impiegate dall’NHS e dai servizi sociali per fornire la terapia familiare o il trattamento abituale, e comprendevano l’uso di servizi ospedalieri, di assistenza primaria, territoriali o sociali, e i farmaci riferiti dalle persone partecipanti nel periodo di 18 mesi (appendice). L’uso delle risorse è stato convertito in costi tramite i costi unitari dei PSSRU Costs of Health and Social Care²⁷ e dei Department of Health Reference Costs.²⁸ I dati mancanti sono stati imputati mediante imputazione multipla per equazioni concatenate, come raccomandato per le analisi economiche condotte nell’ambito di studi clinici.²⁹ Il costo dell’intervento è stato calcolato separatamente per il gruppo di terapia familiare e per quello di trattamento abituale, includendo tutti i dettagli registrati sul trattamento (durata, numero di terapeuti coinvolti, tipo, frequenza, contatti telefonici e incontri di supervisione). Come anno finanziario di riferimento è stato usato il periodo aprile 2014–marzo 2015. Il tasso di sconto era del 3·5%, secondo le linee guida NICE.²⁵ L’incertezza dei parametri è stata affrontata tramite un’analisi di sensibilità probabilistica. Un bootstrapping non parametrico ha generato simulazioni dei costi e degli effetti medi per ciascun gruppo.

Un modello di analisi decisionale ha valutato il rapporto costo-efficacia della terapia familiare rispetto al trattamento abituale su un periodo più lungo (5 anni), usando un modello di Markov con tre stati di salute: cessazione dell’autolesionismo, ripetizione dell’autolesionismo con accesso in ospedale, e decesso. L’incertezza dei parametri è stata affrontata tramite un’analisi di sensibilità probabilistica con simulazione Monte Carlo (appendice).

Presentiamo i risultati dell’analisi interna allo studio e del modello di analisi decisionale come rapporti incrementali di costo-efficacia attesi della terapia familiare rispetto al trattamento abituale, mediante diagrammi di dispersione sul piano costo-efficacia e curve di accettabilità del rapporto costo-efficacia. Le analisi di sensibilità hanno fatto variare parametri chiave, tra cui il numero di terapeuti coinvolti nella terapia familiare e i QALY aggregati, per i quali i guadagni in QALY del caregiver e della persona giovane sono stati semplicemente sommati.30, 31 La qualità della vita legata alla salute dei caregiver è stata valutata con l’Health Utilities Index versione 3,³² e le risposte sono state convertite in valori di utilità.³³ I QALY sono stati calcolati come quelli delle persone giovani. Lo studio è registrato nel registro ISRCTN con il numero ISRCTN59793150.

Ruolo della fonte di finanziamento

L’ente finanziatore dello studio non ha avuto alcun ruolo nel disegno dello studio, nella raccolta, nell’analisi e nell’interpretazione dei dati né nella stesura del rapporto. L’autore o l’autrice corrispondente ha avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e la responsabilità finale della decisione di sottoporlo per la pubblicazione.

Risultati

Tra il 23 novembre 2009 e il 31 dicembre 2013, 3554 giovani sono stati sottoposti a screening e 1603 (45%) sono stati ritenuti idonei. 993 (62%) dei 1603 giovani idonei hanno acconsentito a essere contattati dal gruppo di ricerca e 832 (52%) sono stati poi assegnati in modo casuale alla terapia familiare (n=415) o al trattamento abituale (n=417; figura 1). Tutte le persone assegnate a un trattamento sono state incluse nell’analisi. Una persona aveva meno di 18 anni al momento dello screening, ma ne aveva compiuti 18 poco prima dell’assegnazione casuale al gruppo; questa persona è stata inclusa nell’analisi intention-to-treat.

Al momento dell’assegnazione casuale, le caratteristiche iniziali dei gruppi erano simili (tabella 2; appendice). L’età media era di 14,3 anni (SD 1·4) e 737 (89%) delle 832 persone giovani erano di sesso femminile. 739 (89%) avevano compiuto atti autolesivi in almeno tre occasioni precedenti; l’episodio più recente che aveva portato all’invio ai CAMHS era un’autolesione per 594 (71%) persone e un autoavvelenamento per 184 (22%), mentre altre 54 (6%) erano state inviate per entrambi i motivi. I punteggi della Suicide Attempt Self-Injury Interview (SASII) indicavano che 516 (62%) partecipanti soddisfacevano i criteri dell’autolesionismo non suicidario. 830 (>99%) delle 832 persone partecipanti vivevano con genitori o tutori e non in affido familiare, e 784 (94%) frequentavano la scuola a tempo pieno.

I dati iniziali hanno mostrato che, nella nostra coorte, la proporzione di partecipanti che avevano vissuto difficoltà marcate era più alta di quanto sia tipico per giovani inviati ai CAMHS, il che indica una popolazione a rischio più elevato,¹⁷ come ci si poteva aspettare da giovani che avevano compiuto almeno due atti autolesivi. 528 (63%) delle 832 persone partecipanti erano state inviate ai CAMHS direttamente dal territorio e le restanti 304 (37%) sono state reclutate dopo un accesso al pronto soccorso dovuto ad autolesionismo (tabella 2). Ulteriori dati iniziali tratti dai questionari dei caregiver e delle persone giovani sono riportati in appendice.

Al follow-up a 18 mesi, 21 (3%) delle 832 persone partecipanti avevano ritirato il consenso alla raccolta dei dati clinici (otto nel gruppo di terapia familiare e 13 nel gruppo di trattamento abituale; figura 1). La maggior parte delle persone partecipanti è stata collegata con successo ai dati delle hospital episode statistics sulla base degli identificativi. Dati completi sull’esito primario erano disponibili per 795 (96%) partecipanti, dati parziali per 33 (4%), e nessun dato per quattro (<1%).

Per gli esiti secondari riferiti dalle persone partecipanti si è verificata una perdita al follow-up consistente. A 12 mesi il follow-up da parte del gruppo di ricerca è stato possibile per 248 (60%) partecipanti del gruppo di terapia familiare e per 189 (45%) del gruppo di trattamento abituale. A 18 mesi sono state seguite 204 (49%) delle 415 persone partecipanti in terapia familiare e 165 (40%) delle 417 del gruppo di trattamento abituale. Complessivamente, almeno un follow-up è stato completato per 498 (60%) delle 832 persone partecipanti. Le perdite al follow-up sono state più numerose nel gruppo di trattamento abituale che in quello di terapia familiare (figura 1); le persone perse al follow-up presentavano caratteristiche iniziali meno favorevoli quanto ai punteggi allo Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ), al McMaster Family Assessment Device (FAD), al Global Health Questionnaire-12 (GHQ-12) e all’Inventory of Callous-Unemotional Traits (ICU), e con maggiore probabilità erano state inviate ai CAMHS dall’ospedale. I risultati indicavano che, nel gruppo di trattamento abituale, le persone con caratteristiche meno favorevoli perse al follow-up erano più numerose che nel gruppo di terapia familiare, in base ai punteggi SDQ, FAD e ICU (dati non mostrati).

Nel gruppo di terapia familiare, 21 (5%) delle 415 persone giovani non hanno partecipato ad alcuna seduta di terapia familiare e 394 (95%) hanno partecipato ad almeno una seduta; nel gruppo di trattamento abituale, 33 (8%) delle 417 non hanno partecipato ad alcuna seduta, 339 (81%) hanno partecipato ad almeno una seduta e i dati mancavano per 45 (11%) persone. La mediana delle sedute di terapia familiare frequentate era di sei (IQR 3·0–9·0; intervallo 0–21), per una durata mediana di 5,1 mesi. Il quadro era più variabile nel gruppo di trattamento abituale: mediana di cinque sedute frequentate (IQR 2·0–12·5; intervallo 0–163), nell’arco di 4,4 mesi.

Il trattamento offerto alle persone del gruppo di trattamento abituale variava notevolmente; il tipo più comune era la terapia di sostegno o il counselling. Gli altri tipi di terapia più usati comprendevano la terapia cognitivo-comportamentale, il lavoro con la famiglia (incontri di discussione con le famiglie senza terapia familiare formale) e la terapia familiare sistemica formale (appendice). Circa il 20% delle sedute era dedicato alla valutazione o alla revisione del caso anziché alla terapia (appendice).

L’analisi di 52 videoregistrazioni di terapia familiare (23 prime sedute e 29 sedute successive, con 26 terapeuti, relative a persone del gruppo di terapia familiare) ha mostrato una buona aderenza del personale terapeutico al manuale (punteggio medio 4·6 [SD 0·72]) e una buona competenza (4·4 [1·03]) nella conduzione delle sedute.

Al follow-up a 18 mesi, 221 (27%) delle 832 persone giovani si erano presentate in ospedale dopo una ripetizione dell’autolesionismo: 118 (28%) delle 415 nel gruppo di terapia familiare e 103 (25%) delle 417 nel gruppo di trattamento abituale (figura 2); l’hazard ratio della terapia familiare rispetto al trattamento abituale era 1·14 (95% CI 0·87–1·49; p=0·33; tabella 3). Le analisi di sensibilità ed esplorative (complier average causal effect) hanno confermato i risultati dell’analisi primaria (tabella 3; appendice). La ripetizione dell’autolesionismo era meno frequente nelle persone partecipanti di sesso maschile e nelle persone di 15 anni o più. La proporzione di persone che ripetevano l’autolesionismo variava notevolmente tra i centri dello studio ed era più alta nei sottogruppi inviati ai CAMHS tramite ospedale (vs invio dal territorio) e in quelli con un episodio indice che combinava autolesione e avvelenamento (vs un solo metodo). Il metodo usato nell’evento autolesivo dell’esito primario era spesso diverso da quello dell’episodio indice, e più della metà delle persone che hanno ripetuto l’autolesionismo tramite autoavvelenamento si era autolesionata nell’episodio indice.

Né la proporzione di persone che si sono presentate in ospedale dopo una ripetizione dell’autolesionismo entro 12 mesi né il numero di eventi ricorrenti differivano in modo significativo tra i due gruppi (tabella 3).

Gli esiti dei questionari compilati dalle persone giovani per la depressione (Children’s Depression Rating Scale—revised), la qualità della vita (Paediatric Quality of Life Enjoyment and Satisfaction questionnaire), la disperazione (Hopelessness Scale for Children), il funzionamento familiare (FAD), la salute mentale dei caregiver (GHQ-12) e l’emotività espressa (Family Questionnaire) non differivano in modo significativo tra i due gruppi (tabella 1; appendice). Rispetto al gruppo di trattamento abituale, le persone partecipanti alla terapia familiare hanno riferito esiti significativamente migliori sul piano comportamentale nelle sottoscale dell’SDQ compilate dalla persona giovane e dal caregiver, nell’ideazione suicidaria della persona giovane (Beck Scale for Suicide Ideation) e nel funzionamento familiare valutato dal caregiver (FAD; appendice). A causa della perdita al follow-up consistente e diversa tra i gruppi, le differenze tra gruppi vanno interpretate con cautela. Tuttavia, l’analisi di sensibilità sui casi completi ha prodotto risultati simili a quelli ottenuti con l’imputazione multipla, senza modificare le conclusioni.

L’autolesionismo è stato autoriferito alla SASII da 349 (73%) delle 478 persone partecipanti per le quali erano disponibili dati nel follow-up a 12–18 mesi: 202 (75%) delle 268 in terapia familiare e 147 (70%) delle 210 in trattamento abituale.

Il numero di persone partecipanti inviate ad altri servizi (compresi i reparti di degenza) e gli esiti di sicurezza (nuovi invii ai CAMHS, accessi al pronto soccorso e ricoveri ospedalieri per qualsiasi motivo; tabella 4) erano simili nei due gruppi. Sono stati segnalati 1036 eventi avversi per 443 (53%) delle 832 persone partecipanti (226 [54%] delle 415 nel gruppo di terapia familiare e 217 [52%] delle 417 nel gruppo di trattamento abituale), con una media di 1·2 eventi per partecipante (SD 2·1). Sono stati segnalati 598 eventi avversi gravi per 297 (36%) partecipanti (156 [38%] delle 415 nel gruppo di terapia familiare e 141 [34%] delle 417 nel gruppo di trattamento abituale). Non sono stati segnalati decessi (tabella 4).

È stata rilevata una moderazione significativa dell’esito primario per la sottoscala dell’anaffettività dell’ICU compilato dalla persona giovane e per la sottoscala del coinvolgimento affettivo della misura del funzionamento familiare compilata dal caregiver (FAD). Non è stata rilevata alcuna moderazione per gli altri fattori iniziali (appendice).

Tra le persone giovani che all’ICU riferivano difficoltà a parlare dei propri sentimenti, quelle del gruppo di terapia familiare presentavano un rischio maggiore di accesso in ospedale per ripetizione dell’autolesionismo rispetto a quelle del gruppo di trattamento abituale; invece, tra le persone giovani che riferivano di riuscire a parlare facilmente dei propri sentimenti, quelle del gruppo di terapia familiare presentavano un rischio minore rispetto a quelle del gruppo di trattamento abituale (p=0·010; figura 3A). Questa moderazione era tale che, quanto più la persona giovane riferiva difficoltà a parlare dei propri sentimenti (aumento di 1 punto all’ICU, equivalente a un tratto peggiore o più grave), tanto più il rischio di autolesionismo aumentava nel gruppo di terapia familiare (HR 1·05 [95% CI 0·98–1·12]) e diminuiva nel gruppo di trattamento abituale (HR 0·93 [0·88–0·99]). Al contrario, quanto meno la persona giovane riferiva difficoltà a parlare dei propri sentimenti (diminuzione di 1 punto all’ICU), tanto più il rischio di autolesionismo diminuiva nel gruppo di terapia familiare (HR 0·95 [95% CI 0·89–1·02]) e aumentava nel gruppo di trattamento abituale (HR 1·08 [1·01–1·14]).

Tra le persone giovani i cui caregiver riferivano al FAD un coinvolgimento affettivo più sano (grado in cui i membri della famiglia sono coinvolti e interessati gli uni agli altri), quelle del gruppo di terapia familiare presentavano un rischio di autolesionismo più alto rispetto a quelle del gruppo di trattamento abituale; invece, tra le persone giovani con un coinvolgimento affettivo più povero, quelle in terapia familiare presentavano un rischio minore rispetto a quelle in trattamento abituale (p=0·034; figura 3B). Questa moderazione era tale che, quanto più il caregiver riferiva problemi di coinvolgimento affettivo (aumento di 1 punto al FAD, equivalente a un tratto peggiore o più grave), tanto più il rischio di autolesionismo diminuiva nel gruppo di terapia familiare (HR 0·89 [95% CI 0·59–1·34]) e aumentava nel gruppo di trattamento abituale (HR 1·63 [95% CI 1·11–2·39]; appendice). Al contrario, quanto meno il caregiver riferiva problemi di coinvolgimento affettivo (diminuzione di 1 punto al FAD), tanto più il rischio di autolesionismo aumentava nel gruppo di terapia familiare (HR 1·12 [95% CI 0·75–1·69]) e diminuiva nel gruppo di trattamento abituale (HR 0·61 [95% CI 0·42–0·90]). Le analisi di costo-efficacia hanno mostrato un aumento del punteggio medio EQ-5D-3L in entrambi i gruppi al follow-up a 18 mesi rispetto all’inizio. Le persone partecipanti del gruppo di terapia familiare hanno generato costi di GBP £1266 (95% CI 736 a 1796; p<0·0001) superiori a quelli del gruppo di trattamento abituale, e hanno guadagnato 0·034 (95% CI −0·004 a 0·065; p=0·13) anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) in più, equivalenti a 12,4 giorni in più in perfetta salute (tabella 5). Il rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) di £36.812 per QALY era superiore all’intervallo di soglia raccomandato per le decisioni del NICE in Inghilterra e Galles (ossia £20.000–30.000 per QALY guadagnato),²⁵ il che mostra che la terapia familiare probabilmente non era costo-efficace. Poiché la differenza nei guadagni in QALY tra terapia familiare e trattamento abituale era marginale a 18 mesi e assente nell’analisi dei casi completi, non è stato necessario ricorrere a un modello di analisi decisionale. La terapia familiare è risultata meno costo-efficace del trattamento abituale, con 0·033 episodi di autolesionismo in più stimati (95% CI −0·130 a 0·197; p=0·98) e un aumento dei costi di £1253 (95% CI 725 a 1780; p<0·0001). In tutte le analisi di sensibilità sui costi dell’intervento, l’ICER è rimasto superiore alla soglia raccomandata dal NICE. Tuttavia, combinando i guadagni in QALY delle persone giovani e dei caregiver, la terapia familiare comportava costi più alti del trattamento abituale ma esiti di salute migliori (tabella 5). L’ICER corrispondente era di £20.808 per QALY, con una probabilità del 41% di essere costo-efficace a £20.000 per QALY (probabilità del 64% a £30.000 per QALY).

Discussione

In giovani che avevano recentemente compiuto ripetuti atti autolesivi, non abbiamo riscontrato alcun beneficio clinico o economico della terapia familiare rispetto al trattamento abituale in termini di accessi in ospedale per successive ripetizioni dell’autolesionismo. Per gli interventi in cui l’intera famiglia è oggetto della valutazione e il trattamento coinvolge più di una persona, andrebbero presi in considerazione metodi per valutare i benefici (e i danni) al di là del singolo individuo.³⁰ Il nostro risultato secondo cui la terapia familiare è costo-efficace quando si considerano congiuntamente i benefici per la persona giovane e per il caregiver è quindi rilevante, anche se presuppone che i QALY possano essere aggregati tra individui come semplice somma. Questa addizione è stata effettuata in precedenti studi sulla salute dell’infanzia,³⁴ ma non fa parte del caso di riferimento del NICE e presuppone un’interdipendenza tra le utilità (lo stato di salute) dell’adolescente e del caregiver.

Il campione del nostro studio presentava livelli iniziali di difficoltà almeno altrettanto gravi di quelli dell’invio medio ai CAMHS.¹⁷ La proporzione di partecipanti di sesso femminile reclutate e la combinazione di invii da fonti ospedaliere e territoriali sono simili a quelle osservate in altri studi.⁴ I trattamenti offerti nel gruppo di trattamento abituale erano molto vari, come ci si può aspettare in uno studio pragmatico, ma sostanzialmente simili alla prassi dei CAMHS nel Regno Unito, con una combinazione di counselling di sostegno o individuale, terapia cognitivo-comportamentale e lavoro con la famiglia;¹⁷ tuttavia, la proporzione di persone che hanno ricevuto una terapia familiare formale per l’autolesionismo (87 [21%] su 417) era molto più alta di quanto ci aspettassimo. Le persone del gruppo di trattamento abituale che hanno ricevuto una forma di terapia familiare non hanno però ottenuto risultati significativamente migliori sull’esito primario né rispetto al gruppo di terapia familiare né rispetto alle persone in trattamento abituale che avevano ricevuto soltanto altri interventi.

Sebbene i dati sull’esito primario che riportiamo siano quasi completi, la perdita al follow-up ha fatto sì che per l’autolesionismo autoriferito a 18 mesi si disponesse di dati parziali per 478 (57%) delle 832 persone partecipanti. Il gruppo di ricerca ha compiuto sforzi intensi per rintracciare le persone partecipanti tramite le cartelle dei servizi e dei medici di medicina generale, e mediante lettere, e-mail, telefonate e messaggi di testo. Un follow-up più frequente avrebbe forse mantenuto il coinvolgimento delle persone partecipanti e migliorato il follow-up, ma avrebbe aumentato notevolmente il costo del progetto e non era praticabile mantenendo un esito primario a 18 mesi. Dai dati autoriferiti emerge che molti episodi autolesivi non hanno comportato un accesso in ospedale (l’esito primario), dato che 349 (73%) persone su 478 hanno autoriferito atti autolesivi; tuttavia, i risultati autoriferiti erano simili tra i gruppi e in linea con il risultato sull’esito primario, basato sulle cartelle ospedaliere. Per gli altri esiti secondari, le persone giovani e i loro caregiver del gruppo di terapia familiare hanno riferito esiti significativamente migliori su diversi aspetti delle difficoltà emotive e comportamentali generali (SDQ), il che suggerisce che la terapia familiare abbia avuto un effetto positivo significativo sulla salute mentale generale, anche se ciò non si è tradotto in una minore ripetizione dell’autolesionismo. I punteggi autoriferiti di ideazione suicidaria erano più bassi nel gruppo di terapia familiare che nel gruppo di trattamento abituale a 12 mesi, ma non a 18 mesi, in linea con altre ricerche sulla terapia familiare.³⁵ Si potrebbe sostenere che ridurre più rapidamente l’ideazione suicidaria sia un beneficio clinico potenzialmente importante. Inoltre, le persone perse al follow-up nel gruppo di trattamento abituale sembravano avere caratteristiche iniziali meno favorevoli (per esempio depressione), il che significa che le persone partecipanti di questo gruppo che hanno restituito i dati potrebbero costituire un gruppo meno compromesso di quelle che hanno restituito i dati nel gruppo di terapia familiare. Questo fattore rende inaffidabile il confronto tra i gruppi e potrebbe mascherare eventuali vantaggi ottenuti dal gruppo di terapia familiare.

Nel nostro studio, le famiglie che riferivano punteggi di funzionamento familiare peggiori quanto al coinvolgimento affettivo hanno tratto dalla terapia familiare (vs trattamento abituale) un beneficio maggiore rispetto a quelle con punteggi migliori, mentre studi precedenti avevano suggerito che fossero le famiglie con un buon funzionamento a trarre il massimo beneficio dalla terapia familiare.³⁶ Il risultato secondo cui gli adolescenti che trovano difficile comunicare i propri sentimenti potrebbero trarre meno vantaggio da un intervento familiare, in cui tale espressione è incoraggiata, è in linea con la letteratura. Nel loro insieme, questi due risultati suggeriscono un’associazione tra funzionamento dell’adolescente e della famiglia e capacità di parlare dei sentimenti più complessa di quanto finora riportato. Lo studio di Harrington e colleghi³⁷ su un intervento domiciliare per l’autolesionismo ha rilevato una moderazione da parte della depressione, con una riduzione dell’ideazione suicidaria grazie alla terapia familiare in assenza di depressione nella persona giovane.³⁷ Le famiglie con alti livelli di critica tendono ad abbandonare la terapia familiare per i disturbi alimentari e ottengono risultati peggiori nella terapia familiare congiunta rispetto a quando genitori e adolescenti vengono visti in parallelo.³⁸

Il nostro studio si distingue da altri studi su interventi per ridurre l’autolesionismo per la dimensione del campione, sensibilmente più ampia, per il follow-up lungo e per l’uso di un esito primario misurato in modo oggettivo (accesso in ospedale) che ha permesso di rintracciare il 96% delle persone partecipanti. Per esempio, altri tre studi hanno riportato esiti positivi nella riduzione dell’autolesionismo dopo terapia dialettico-comportamentale (n=77),³⁹ trattamento basato sulla mentalizzazione (n=80)⁴⁰ e psicoeducazione familiare (n=48),⁴¹ ma tutti hanno reclutato molte meno persone partecipanti del nostro studio, e i loro esiti primari si basavano su questionari autoriferiti retrospettivi e su misure da intervista, con potenziali distorsioni di segnalazione. L’altro studio pubblicato più rigoroso, lo studio ASSIST su cure abituali più terapia di gruppo,⁴² ha randomizzato 366 giovani e ha usato tecniche di intervista strutturata valutate da personale di ricerca in cieco per rilevare la frequenza degli episodi autolesivi, con una buona partecipazione al follow-up. Anche ASSIST non ha rilevato benefici clinici o economici significativi per il suo esito primario, la frequenza di ripetizione dell’autolesionismo.

La maggior parte delle persone giovani del nostro studio (594 [71%] su 832) si era autolesionata nell’episodio indice anziché autoavvelenarsi (184 [22%]), in netta differenza rispetto al 17% osservato in uno studio di monitoraggio condotto in tre città inglesi su 5200 accessi ospedalieri consecutivi per autolesionismo di persone di età inferiore a 18 anni;⁴ la discrepanza si spiega con l’alta proporzione di partecipanti reclutati, nel nostro studio, a partire da invii dal territorio. Le persone partecipanti al nostro studio dovevano aver compiuto almeno due atti autolesivi, il che complica il confronto con altri studi, perché l’autolesionismo pregresso non è sempre riportato in modo coerente. Le valutazioni SASII suggerivano che gli eventi indice di 516 (62%) delle 832 persone sarebbero stati classificati come autolesionismo non suicidario, ma per 412 (50%) partecipanti il gruppo di ricerca aveva valutato la presenza di una certa intenzione di morire; riteniamo giustificata la definizione britannica di autolesionismo, che prescinde dal movente, data l’ambiguità e la difficoltà di interpretare le dichiarazioni di intenti. Il fatto che il metodo usato nell’evento autolesivo dell’esito primario fosse spesso diverso da quello dell’episodio indice (più della metà delle persone che si sono autoavvelenate alla ripetizione si era autolesionata nell’episodio indice) mette ulteriormente in discussione qualsiasi presupposto di non suicidarietà nei giovani che si autolesionano.

La versione SHIFT della terapia familiare dava grande rilievo alla discussione dell’autolesionismo in famiglia e all’elaborazione di strategie per affrontare eventuali episodi successivi, spesso facendo ricorso all’aiuto di servizi esterni. L’intervento stesso potrebbe quindi aver aumentato in modo differenziale le presentazioni in ospedale per autolesionismo e, di conseguenza, aver confuso i risultati. Tuttavia, l’ampia proporzione di dati autoriferiti mancanti rende difficile verificare questa ipotesi nel presente studio. Il disegno pragmatico dello studio ha inoltre conferito un potenziale vantaggio al trattamento abituale, perché il personale clinico esperto dei CAMHS nel gruppo di trattamento abituale aveva la flessibilità di scegliere i trattamenti sulla base della valutazione clinica e delle discussioni con la persona giovane e la famiglia sulle strategie di trattamento preferite.

La consistente perdita al follow-up ha limitato notevolmente l’interpretazione degli esiti secondari dei questionari riferiti dalle persone partecipanti e delle analisi economico-sanitarie. L’ampia proporzione di dati mancanti, imputati mediante imputazione multipla, aumenta la variabilità degli esiti secondari e limita le inferenze quando sono state rilevate differenze non significative. L’analisi si basa sull’ipotesi di dati mancanti in modo casuale, in cui la mancanza dei dati è interamente spiegata dai dati osservati; covariate e trattamento sono stati quindi inclusi nel nostro modello di imputazione per rendere plausibile tale ipotesi.

La bassa intensità del trattamento offerto nel nostro intervento di terapia familiare potrebbe aver ridotto la probabilità di rilevare un effetto positivo della terapia familiare. Il numero medio di sedute nei servizi CAMHS del Regno Unito¹⁷ è basso rispetto a quello di alcuni studi sugli interventi psicologici, ma i centri collaboratori ci hanno trasmesso un chiaro messaggio clinico: le persone che avevano compiuto atti autolesivi erano difficili da coinvolgere nel trattamento e non avrebbero aderito a un intervento più lungo e più intensivo di quello offerto nel nostro studio. Trattandosi di uno studio pragmatico, abbiamo progettato un intervento che fosse sostanzialmente equivalente, per numero di sedute, al trattamento abituale e che, in caso di successo, avesse buone probabilità di essere finanziato dal sistema sanitario britannico. Non esistono prove a priori di un vantaggio di una terapia di durata maggiore. Nella pratica, le persone partecipanti dei gruppi di terapia familiare e di trattamento abituale hanno effettivamente ricevuto un numero di sedute sostanzialmente simile. Un intervento più intensivo avrebbe forse avuto più successo, ma avrebbe anche potuto far temere che risultati positivi fossero dovuti all’intensità dell’intervento più che all’intervento stesso. Le stesse considerazioni potrebbero valere per lo studio ASSIST, in cui il numero medio di sedute frequentate per l’intervento principale era di 10,2 (vs una mediana di sei sedute nel nostro studio).⁴²

Lo studio SHIFT mostra che questa versione della terapia familiare non ha offerto benefici aggiuntivi nel ridurre il rischio di accesso in ospedale dopo ulteriori atti autolesivi. Le persone partecipanti costituivano un gruppo ad alto rischio, avendo compiuto almeno due atti autolesivi, e non è possibile fare confronti con chi si presenta per la prima volta dopo un atto autolesivo. Alcune prove sostengono una maggiore efficacia della terapia familiare rispetto al trattamento abituale nel ridurre l’autolesionismo nei casi in cui i caregiver riferiscono un funzionamento familiare scarso, o le persone giovani riferiscono facilità nel parlare delle emozioni. Al contrario, quando le persone giovani riferiscono difficoltà a esprimere le emozioni, o le famiglie riferiscono un funzionamento sano, potrebbero essere indicati altri interventi o adattamenti della terapia familiare.

I risultati potrebbero non essere generalizzabili al sottogruppo di adolescenti che si presentano in ospedale nel Regno Unito dopo un primo episodio di autolesionismo. Tuttavia, questo studio conferma che i giovani tendono a cambiare metodo negli episodi autolesivi successivi e che il metodo di autolesione potrebbe non essere un indicatore utile dell’intento o del rischio suicidario. Lo studio fornisce alcune prove del fatto che la terapia familiare ha un effetto positivo sui problemi emotivi e comportamentali generali e potrebbe ridurre l’ideazione suicidaria più rapidamente del trattamento abituale, pur sulla base di misure autoriferite con una notevole quantità di dati mancanti. Le persone giovani che si autolesionano costituiscono un gruppo vario ed eterogeneo, e l’autolesionismo è probabilmente la via finale comune di un’ampia gamma di situazioni difficili. La ricerca futura deve esplorare le caratteristiche di specifici sottogruppi all’interno della popolazione che si autolesiona. Possibili gruppi candidati emersi da questa ricerca sarebbero le famiglie che riferiscono un funzionamento familiare peggiore, le persone giovani con più tratti anaffettivi e quelle inviate ai CAMHS direttamente dall’ospedale anziché dal territorio. Un’ulteriore analisi dei modificatori d’effetto in SHIFT potrebbe avere un’utile funzione esplicativa o teorica e contribuire allo sviluppo di interventi efficaci. Sono necessari studi con follow-up più lunghi, e la possibilità che la terapia familiare abbia avuto benefici che vanno oltre la persona partecipante merita di essere ulteriormente esplorata, compreso il modo in cui i benefici economico-sanitari potrebbero essere aggregati tra i membri della famiglia.

Per il protocollo SHIFT si veda http://www.trialsjournal.com/content/16/1/501